在PD(L)1的鏖战中徐霆带领康宁杰瑞能否通过“双抗+皮下注射”突围？
相关公司：康宁杰瑞制药
市值：163亿港元
核心竞争力：拥有领先的蛋白质工程，单域抗体技术和多个双抗技术平台，获得三项美国FDA孤儿药认证，专注于研发更优疗效和安全性的双抗产品，全球首个申报上市的皮下注射PD-L1，符合中国、美国和欧盟cGMP标准的生产线，重磅新药2021年起陆续上市
机构眼中的公司：最佳的港股生物科技公司之一，即将步入商业化，自主研发实力雄厚，全球化视野的创新药企
所属板块：生物医药
2008年，在大多数中国人的脑海中还不算太遥远，那年发生了很多大事，足以让人记忆犹新。
而从个体记忆的角度，2008年，对于徐霆来说是一个人生分段：在这之前，他是哈佛大学的博士后，在美国波士顿顶尖生物药企Biogen担任资深科学家；2008年，徐霆回到苏州，成为一家创新药企的创始人，并在12年后把这家企业送到港交所上市。
这家创新药企名叫康宁杰瑞，是中国最早做双特异性抗体平台的生物药企，这个技术平台开发的KN046或为国内最早上市的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。12月17日，康宁杰瑞申报的第一款上市产品皮下注射PD-1单抗KN035正式获得NMPA受理，而在徐霆的表述中，这叫“PD-1 2.0”――比目前已上市的所有PD-1都要向前一步的PD-1。
这些年，该卖的卖了，该转让的也转让了，终于平台和产品都成形了，康宁杰瑞要成为一家Biopharma，接下来要走的路，就是商业化了。
肿瘤免疫治疗是近年来最流行、最热门的单抗PD-1，恐怕非医药界的人士也多少听过。但对同赛道却慢人一步的创新药企来说，如何靠差异化突围，也许是比研发历程更精彩的江湖故事。
卖权益or搭班子：国产版Biopharma的商业化前夜
2020年12月22日，康宁杰瑞宣布，KN035的上市许可申请已获国家药品监督管理局受理。KN035单抗行进到BLA，核心产品KN046双抗做到临床三期，康宁杰瑞的管线产品已经到了商业化前夜。
据2020年中报，今年上半年康宁杰瑞净亏损10310万元、营业额为7800.70万元，对于一众-B医药港股来说，净利润为负不算太大的问题，徐霆面临的问题是，目前上市的国内外PD-1单抗已有10个，更毋论国内在研的单药PD-1已超过20个。
作为单抗PD-1，KN035已经慢人一步；作为双抗，KN046虽然技术相对前沿，但从临床数据到真金白银，中间还隔着品牌认知、药品渠道、医保政策、院方态度等多道环节。
在康宁杰瑞的招股书中，对于商业化的前景曾这样预计：“倘临床试验结果良好，我们可能在2021年向国家药监局提交KN046的BLA，且亦将考虑在未来几年根据临床试验结果为我们的其他候选药物提交BLA。迄今为止，我们尚无任何产品获准进行商业销售，亦未从产品销售中获得任何收入。随着我们在未来几年逐步将我们的候选药物商业化，我们预计将开始从产品销售中获得收入。”
如果这是一场以“PD-1单双抗商业化”为主题的荒野求生，康宁杰瑞首先要考虑的是如何成为幸存者？
康宁杰瑞现有4个进度靠前的产品：单抗KN035，双抗KN046、KN019和KN026。为每一个都搭建商业化团队，这既不现实，在徐霆看来也无必要。徐霆预设的商业化思路是这样的：一部分药谈合作，一部分药搭班子，而所有药都靠差异化突围，“如果我们做出来的药没有打上康宁杰瑞的鲜明标志，这个药我是不做的”。
已经落后的KN035，他打算通过“全球首个皮下给药的PD-L1”这一概念打开局面，而具体的商业化模式，他希望通过合作路线来推进。
今年3月，康宁杰瑞公开宣布，与先声药业、思路迪在就KN035肿瘤适应症在中国大陆的商业化达成战略合作。先声药业有接近1500人的销售团队，徐霆期待能通过这近1500人迅速铺开市场，短时间内把皮下给药的KN035的优势和名声打出去。
“希望第一年就能把这个品种推过10个亿。”即使药政对价格的倒逼已经是兵临城下，对于单抗KN035商业化后的利润空间，徐霆也表现得很有信心。
访谈进行时，刚好是2020年国家医保谈判最后一天，徐霆估计，PD-1即使进国家医保，售价也不会低于每支1000元，而在这个价格区间，生物药企的利润依旧是不错的，“PD-1的医患基础做得很好，每个肿瘤病人都知道要去看看PD-1，但为什么现在只有恒瑞的PD-1单抗做得最好？销售团队是非常重要的”。
KN019也有计划通过合作完成商业化。类似于类风湿性关节炎一类的自身免疫疾病药物的销售模式，在国内已经有“标准答案”，“类风湿性关节炎这类药是普药的销售模式，我们保留权益，在国内就找药企开发合作，让有经验的药企去推广市场”。
重头戏在KN046和KN026。作为一个区别于Biotech的Biopharma，康宁杰瑞选择了双抗来搭建自身的商业化团队，与这两个药的特性有关。KN046和KN026是肿瘤用药，销售团队的模式和普药本就不同，在徐霆看来，除了证明这是两个好药外，康宁杰瑞的销售团队还要从自家药的特性出发去推广。
“现有的PD-1的销售模式是买2送2，后面两支是送的，但我们可以这样，先免费用药，后面的两支再考虑多方支付，甚至采用见效支付的商保模式。”徐霆在赠药和保险支付方面有些初步的想法，但他看问题的着眼点还是在于证明药物有效有优势，他认为虽然竞品多，但PD-1的医患基础已经非常好，这种情况下，药企想突围，产品得过硬，口口相传药也卖得出去。
这是一个朴素的方法论，但也只是一个方面，“比如说一系列的临床试验结果怎么推广？特有的药品特征和概念怎么传达给病人和医生？进医保怎么办，不进医保又怎么办？怎么去推多方支付？”
徐霆提出了很多个问题，但国产版Biopharma如何商业化，依然是个宏大且未知的命题，大部分国内创新生物药企的商业化之路也刚过两年，未来战况如何，现在也只能且摸着石头过河。
于2019年11月通过国家医保谈判，进入国家乙类医保，价格将会从7838降为2843元，限至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。协议有效期为2020年1月1日至2021年12月31日。本轮医保谈判后，在2843 元/100mg 的价格下，第一年达伯舒的年费用为102348元。
一家做血液制品的公司，怎么就去做抗癌药了？
早先，康宁杰瑞叫“康凝杰瑞”，这个“凝”是凝血的凝，康宁杰瑞原本是为血友病患者而诞生的。
2008年，全世界还看电视。某天，徐霆看到一个纪录类节目，其中提及艾滋病传播导致的次生危害，以致所有进口血液制品都被下了禁令，血友病患者亟需的重组人凝血Ⅷ因子也在其中。
没有药用，无法凝血，面临截肢，血友病患者膝关节肿大，躺在床上无法动弹，这个画面让徐霆“印象非常深”。实际上，第一代重组人凝血因子Ⅷ的生产技术，在上世纪90年代美国已较为成熟，已有多个产品上市。看到这里，他决心“回来做一点事，起码能解决国内血友病没有药治的问题”。
巧的是，回国的外部环境也成熟了，当时国内的生物医药产业刚刚起步。2008年，苏州工业园区Biobay的A群组和C群组建成，已有20~30家药企入驻。
学有所用，报效祖国，再加上广阔天地，大有作为，这个愿景足够激励一个科学家，徐霆回国了。除了徐霆外，2008年左右还有一批生物医药科学家纷纷回国，后来这批人中有人创办了君实，有人创办了信达……
但在当时，没有多少投资人看好这个行业。没多久，徐霆遇到了创业者很难避免的困境：没钱了。
“回来也没人投资，就自己的钱这么做，做到2010年，就没钱了。”徐霆回了波士顿，遇到当时正大天晴的董事长，当时国内仿制药企大拿们也开始谋求转型，徐霆一合计，把在做的重组人凝血Ⅷ因子和Ⅶ因子项目转让给了正大天晴。
卖项目情非得已，但创业药企先要活下来。重组人凝血因子是做不了了，当时生物类似物概念的风在全球方兴未艾，如果能做好重组人凝血Ⅷ因子，同样的平台技术做生物类似药抗体“是不难的”。2010年，徐霆转向了生物类似药。
2015年，Thomson Reuters发布了《中国生物类似药发展报告》，当时康宁杰瑞的生物类似药产品线有28个，位居国内之最。不过，如今康宁杰瑞并未变成生物类似药企业，“单抗和蛋白生物类似药一共做了30多个，后来20多个就直接转掉了”。
“当时我们也在参与国内生物类似药政策的制定和改革，大家看到的不外乎几个可能性。”徐霆提到，不同的人看到的角度不同，“我也觉得生物类似药值得做，但我担心这条赛道未来太拥挤，也想尝试更有意思的东西”。
这种夕惕若厉的危机感一直在影响着徐霆的决策，这是一种理性而实用的哲学。2010年，筛选抗体国内基本上也很少人做，徐霆一开始就打算做肿瘤免疫治疗的新药，但做双抗，也是出于他觉得做单域抗体在不久的将来就会失去技术壁垒。
做生物类似药锻炼出的团队和经验积累，予以搭建抗体平台非常好的支撑。技术原理相对简单的单域抗体平台首先被搭建出来，接着，基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台也被搭建了起来。
此后，徐霆和康宁杰瑞又在一次偶然中发现了混合抗体平台，并在中国、日本和美国成功申请并获得了国际专利。由于目前混合抗体平台还未被抗体界全然接受，因此这种平台技术的用途还有限，不过，在今年新冠疫情大流行的情况下，徐霆看到了混合抗体平台新的可能性――用于研发新冠抗体药物。
“换跑道是顺应趋势，不管是做公司还是做别的事，你都得顺应大的趋势。”徐霆当初回国时，国内大分子的基础还很薄弱，不做技术平台就做不了新药，而当时的医药审评政策也还没跟上，“我们第一个临床批件等了快三年，我印象很深”。
总结这么多年的公司主线变换，徐霆认为主要原因是在跟随外部环境，顺应国家做创新药的决心，是顺应大势并向其趋近，不管是主动还是被动。
双抗KN046，算不算PD-1向前一步？
2011年，BMS的CTLA-4单抗Yervoy拿到美国FDA的上市许可，肿瘤免疫治疗元年开启。
但当时康宁杰瑞抗体筛选平台还在建，还未完全自我定位为做产品的公司，“所以进展就没有竞争对手快”。2012年，徐霆和康宁杰瑞开始布局PD-1单域抗体KN035.2013年，康宁杰瑞的双抗平台筛出了标准较高的PD-1和CTLA-4抗体，徐霆认为技术壁垒不高，单抗赛道未来会拥挤，他决定直接“进双抗来做”，也就是现在康宁杰瑞的核心产品，KN046。
在做双抗的过程中，单域抗体KN035也仍在继续。康宁杰瑞偶然发现可以将KN035的浓度从一般的20mg~30mg/ml，提高到260mg/ml，“在我们之前，上市的抗体药物，最高的浓度是160mg/ml”。
理论上，高浓度使得皮下注射成为可能，由于市面上的PD-1单抗均为静脉注射，徐霆认为，皮下给药将成为一种PD-1单抗差异化的策略，相比其他PD-1，徐霆认为KN035的安全性、便利性更高，皮下给药能提升患者的依从性，同时降低医疗成本。
但在这个过程中，徐霆和团队遇到很多未曾意料的困难，“包括怎么做动物实验？给药多少？还有半衰期、代谢什么都是全新的”，KN035的皮下给药最终还是做了出来。此外，“当时借这个项目，我们皮下给药的平台其实也搭起来了，后来KN019我们也改成了皮下给药”。
KN019是一个针对类风湿性关节炎等自身免疫疾病的融合蛋白免疫抑制剂，原研药为贝拉西普，KN019有望成为贝拉西普的首个生物类似药，康宁杰瑞已计划通过与第三方合作实现KN019项目。
而到目前为止，国内还没有一家公司生产上市双抗类药物，对于徐霆来说，他把KN046看成是“PD-1 2.0”，当患者对PD-1产生耐药性或者响应不理想时，KN046能提高患者的生存获益，徐霆看重这一点，他认为KN046的意义在于希望，“PD-1给了大家这么多希望，我们证明046双抗使PD-1无效或者进展的患者获益，就又给了患者希望”。
现在KN046处于临床三期，在尽早上市方面，徐霆也运用了孤儿药策略。2020年12月23日，KN026+KN046的胃癌及胃食管连接部癌治疗获得美国FDA孤儿药认定。申报孤儿药的策略，使得康宁杰瑞的药能更早被看到、更早被审批、更早上市，“用中国病人的数据去支持在美国申报，这个也是将来我觉得很多中国公司应该走的路线”，“既然在中国，你首先出发点是在中国，用中国优势去打全球的市场，这个才是应该做的事”。
流程审批助力原研药研发
在中国，做新药是一场需要耳听六路、眼观八方的“马拉松长跑”：一边是长期大量的投入，一边是不断适应政策改革、资本需求、市场变换。坏天气下，不是跑不了马拉松，但碧空万里下，跑远点的可能性会增加很多。
2008年徐霆刚回国的时候，国内没有像样的生物技术，单抗类药物都是进口的，非常贵。到2020年，生物医药已经是驱动我国创新发展的中坚力量。国产生物制品NDA受理数量从2012年的7个，提高到37个。
创投资本的活跃度能反映投资人的态度，医疗健康行业成为创业投资热点。中信证券研报显示，2017年医药健康行业发生626起投资，位列第三；而2020年上半年医疗健康行业已凭49起投资案例，跃居第二，其中生物医药为最热门领域。
作为行业外部环境的重要组成部分，生物医药行业的兴起与相关政策的鼓励和引导分不开。2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，这是一个春江水暖的信号。
此后，各种鼓励性的文件不断发布，截至2020年8月，国务院、国家药监局、卫健委等相关部委先后发布多项鼓励创新的相关文件，主要包括：1、加速创新药审评审批；2、加入ICH，推进临床结果国际互认；3、医保目录谈判和动态调整，加速创新药上市即进入医保。
以上政策的发布，奠定了目前生物医药行业的大局，在徐霆看来，现在是生物医药行业从“定性科学变成定量科学的转化的关键时间”，作为一个研发驱动的生物药创业公司，对于监管层政策鼓励的期待，目前在于“审批效率上还可以再提高”。
对于医保这些年的改革，从患者可及性等关键方面来说，徐霆认为医保改革的步调是正确的。同样，他也并不觉得NMPA现在步子跨太大了，“其实利用国外的数据，可以直接在中国申报的情况下，对于国内创新性的药物的倾斜性政策，我觉得完全合理”。他认为，在安全可控有效的情况下，进行一些快速审批是必要的。
生物医药行业监管的调子应该定在哪里？徐霆觉得应该引导多于设关卡，服务多于施政令，“比如最近不是出了优先审评突破性疗法，这很好，值得加强把它用好。因为从行业内部来说，这个政策研发的投入，包括临床的实验投入，起到一定引导作用”。
十年树木，百年树人，一个行业的上升与跃居塔顶，何止一时之功。无论如何，有人向上求索，世上才有道路浮现。